发布日期：2024-07-27 10:04    点击次数：74

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NSCLC患者存在执续未幽闲的需求。

肺癌是巨匠升天的最常原谅因，每年预估180万东谈主升天[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）占总共肺癌的85%，近60%的NSCLC患者领悟为调度性疾病，其中约20%在会诊时有脑调度（BrMs），25%-50%的患者在病程中会发生BrMs。尽管有可用的养息形态，NSCLC和BrMs患者的生活率仍然较低，其总体预后较差。尽管NSCLC新式药物的出现，BrMs的临床养息结局也依然可能受到其通过血脑樊篱（BBB）和私有的脑肿瘤微环境的门径。所幸，可靶向起程点基因转变（AGAs）的存在为提供更优养息取舍带来了依据，靶向养息药物的研发可更大门径地进步养息成果和最小化毒性。

近期由Duke University的神经学家Mustafa Khasraw等东谈主在Review[2]上发表的一篇系统性文件综述，挂牵性先容了NSCLC、BrM和AGA患者的临床特征和临床处罚近况，据此，本文掳掠关系重心凭据和本色整理如下，以飨读者。

权衡形态

权衡聘请合适PRISMA圭表的系统性文件综述（SLR）形态，对NSCLC患者中BrMs的权衡进行了识别。检索使用了EMBASE和MEDLINE数据库，并挂牵了2017年1月1日至2022年9月26日历间发表的著述。

权衡收尾

1

临床特征

在纳入AGAs患者的80项权衡中，64项诠释了（EGFR）突变数据（大巨额诠释为外显子19缺失或外显子21 L858R），14项诠释了间变性淋巴瘤激酶（ALK）会通患者的数据，2项诠释了既有EGFR突变又有ALK会通的数据。可是，在SLR挂牵的总共179篇著述中，仅少数的BrMs NSCLC患者（20%-30%）出现可靶向养息的起程点基因。莫得权衡诠释BrMs特异性生物象征物。

关于NSCLC归拢BrMs的患者，大巨额当场对照测验（RCT）仅纳入了基线时无症状和/或神经系统踏实的患者。雷同，根据23项不雅察性权衡，12.3–81.5%的患者在基线时诠释无症状性BrMs。在诠释症状的3项不雅察性权衡中，最常诠释的症状为头痛、恶心和精神转变。与仅招揽全脑放疗（WBRT）单药或联贯另一种类型养息的患者比较，无症状患者更多招揽EGFR酪氨酸激酶扼制剂（EGFR-TKI）或EGFR-TKI+立体定向辐射外科（SRS）养息。

BrMs更多见于多个部位而非单个部位。诠释的大巨额BrMs位于大脑半球和小脑。很少有权衡诠释NSCLC会诊和BrMs之间的中位技艺辨别；在这些诠释中快播xx电影，平均会诊技艺在1到2年之间（这个平均数不包括在NSCLC会诊时就有BrMs的患者）。一项日本的挂牵性权衡指出，EGFR突变患者发展BrMs的速率和频率比莫得EGFR突变的患者更快、更高。雷同的，在一项加拿大队伍权衡中，诠释指出EGFR突变患者发展BrMs的风险高于莫得EGFR突变的患者。

2

临床处罚

总体而言，本SLR中纳入的权衡诠释的临床处罚每每恪守相应的临床实行指南。简而言之，在以为80项权衡中，76项评价了靶向养息；15项评价了化疗；6项评价了免疫检查点扼制剂（ICI）/单克隆抗体（mAb），包括贝伐珠单抗、信迪利单抗和地舒单抗；29项评价了放疗。

有9项RCTs仅诠释了EGFR突变的数据，其中8项评价了EGFR-TKI。6项RCTs评估了一线靶向养息，包括阿好意思替尼、伏好意思替尼、奥希替尼、埃克替尼、吉非替尼和厄洛替尼加贝伐珠单抗。其中一项RCT评估了一线和二线养息，包括埃克替尼与WBRT联贯或不联贯化疗的比较，一项评估了奥希替尼与含铂和培好意思曲塞化疗的二线养息的比较。另一项RCT评估了信迪利单抗联贯贝伐珠单抗生物雷同物联贯化疗与仅化疗在EGFR-TKI养息失败的患者中的比较。

其余10项RCTs评估了具有ALK基因转变的患者。其中八项RCTs评估了一线靶向养息（阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼、洛拉替尼、克唑替尼和塞瑞替尼）。一项RCT评估了二线及后续养息中塞瑞替尼与化疗的比较，一项RCT评估了阿来替尼与化疗在三线养息中的比较。

在59项不雅察性权衡中，22项诠释一线养息，9项诠释一线或二线养息，2项诠释二线或以上养息，14项诠释一线或以上养息，10项未诠释养息线。关于一线养息，养息包括靶向养息（EGFR-TKI和ALK-TKI）、化疗（含铂和培好意思曲塞）和放疗（WBRT、SRS和伽玛刀放疗）。二线养息的养息包括靶向养息（吉非替尼、厄洛替尼和奥希替尼）。关于其他养息线和未诠释养息线的权衡，成人网址养息包括靶向养息（EGFR-TKI和ALK-TKI）、化疗（含铂和培好意思曲塞）、放疗（WBRT、SRS和伽玛刀放疗）和手术。

3

CNS的临床结局

少数权衡诠释了中位核心神经系统无进展生活期（CNS-PFS）和颅内缓解（ICR）率（n=24）。EGFR突变NSCLC和BrMs权衡接续评估第一代和第二代EGFR-TKI，每每与其他药物或放疗联贯使用。在第一代和第二代EGFR-TKI单药养息权衡中，各权衡中不同药物的CNS-PFS和ICR率互异不大。在一线养息中，与仅TKI养息或先TKI再WBRT养息比较，先WBRT再联贯或不联贯TKI养息的临床结局更故意。3项不雅察性权衡发现，早期或前期招揽放疗的患者的中位CNS-PFS长于未招揽或蔓延招揽放疗的患者。其他不雅察性权衡发现，EGFR-TKI联贯或序贯放疗（WBRT和/或SRS）的中位CNS-PFS长于EGFR-TKI单药养息。其中几项联贯养息权衡使用了第一代或第二代EGFR-TKI。Yu等东谈主的一项权衡比较了奥希替尼联贯和不联贯前期脑部放疗，也发现了前期招揽脑部放疗的患者具有更长的中位CNS-PFS。

在一项RCT中，二代埃克替尼的CNS-PFS为10个月，而WBRT联贯化疗为4.8个月。一项RCT中，一线使用第三代伏好意思替尼的CNS-PFS为20.8个月，而第一代TKI为9.8个月。在另一项RCT中，二线奥希替尼与化疗的CNS-PFS辨别为11.7个月和5.6个月。在一线RCT中，奥希替尼的ICR率为66%，而第一代TKI为43%。雷同，在一线不雅察性权衡中，奥希替尼的ICR率为68%，而第一代TKI为50%。在一项二线RCT中，奥希替尼与化疗的ICR率辨别为40%和17%。

8项RCTs评估了NSCLC、BrMs和ALK突变患者的养息。克唑替尼仍然是第二代和第三代ALK-TKI的对照药物。在诠释中，这些第二代和第三代ALK-TKI一致袒露CNS-PFS和ICR高于克唑替尼或化疗。布格替尼组的CNS-PFS为24个月，克唑替尼组为5.6个月，阿来替尼组为9.6个月，化疗组为1.4个月。第二代和第三代ALK-TKI的ICR率达到73%（边界46%-73%），而克唑替尼和化疗的ICR率辨别高达22%和21%。

总结

BrMs是一种不良的预后身分，在NSCLC中尤为常见。本综述强调了NSCLC脑调度患者未被幽闲的临床诊疗需求，即使是AGA患者亦然如斯，这可能是由于对养息药物通过BBB的有用转运死力明确领悟。计划到本SLR中评估的测验设想存在互异，仍需要更多的数据来阐发这些收尾。

鉴于靶向养息的最新进展，如第四代EGFR-TKI的出现，新的取舍可能会接续改善CNS关捆绑局。此外，通过一系列抗体-药物偶联物（ADCs）的权衡，解说其向佩戴靶抗原的肿瘤寄递细胞毒性的才调，不错有用地假定ADCs可能在CNS中具有较强的活性。此外，BrMs可能会加多BBB的通透性，使这些药物更有用地参加脑内。在未经养息的步履性BrMs患者中评价养息有谋略很紧迫，因为这些患者每每因复杂的客不雅身分和毒性风险较高而从Ⅲ期测验中排斥。当今，针对BBB的有用养息形态，照旧有多项临床测验正在开展，其中，ADCs药物的探索值得期待。

除了NSCLC外，在HER2阳性乳腺癌归拢BrMs的临床前小鼠模子中不雅察到恩好意思曲妥珠单抗（T-DM1）可使肿瘤消退并延永生活期。鉴于这些药物在其他肿瘤类型中的生效，异日在NSCLC的诈欺值得期待。

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参考文件：

[1] Bray F， Laversanne M， Sung H， et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 May-Jun;74(3):229-263. doi: 10.3322/caac.21834. Epub 2024 Apr 4. PMID: 38572751.

[2] Khasraw M， Yalamanchili P， Santhanagopal A， et al. Clinical Management of Patients with Non-Small Cell Lung Cancer， Brain Metastases， and Actionable Genomic Alterations: A Systematic Literature Review. Adv Ther. 2024 May;41(5):1815-1842. doi: 10.1007/s12325-024-02799-9. Epub 2024 Mar 21. PMID: 38509433; PMCID: PMC11052832.

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